나노바이어센서, 반도체 넘어 미래 산업 주도

■ 기술의 정의 및 분류

보건·의료 기술은 기존의 ‘치료의학’시대에서 질병에 걸리기 전에 예방하는 ‘예방의학’ 시대로 이행되는 추세에 따라 진단의학에 대한 수요가 크게 늘고 있으며, 그중 체외진단분야(IVD, in vitro diagnostics)분야가 빠르게 성장하고 있다. 체외진단 기기 중 현장진단검사(POCT, point-of-care testing) 기기는 환자들이 원하는 시간 및 장소(가정, 약국 및 소형 보건소 등)에서 행하는 의료진단검사 기기로, 당뇨병 환자의 혈액 내 포도당 농도를 측정하는 혈당 측정 기기와 임신 여부를 알 수 있는 임신 진단 키트가 대표적이다. 최근에는 심근경색, 뇌졸중, 패혈증 및 난치성 암 질환 등 시급성이 필요한 검사항목으로 확대되고 있으며, 미래에는 한 번에 여러 가지 질병을 동시에 진단할 수 있는 시스템이 개발될 예정이기 때문에 질병 다중진단용 나노바이오 소재, POCT 센서 및 시스템 개발이 활발히 이루어지고 있다. POCT 분야는 정밀영상 진단기기들의 비용 및 규제 문제를 해결할 수 있을 것으로 기대하고 있으며, 저비용 및 빠른 진단의 장점으로 수요가 지속해서 증가할 전망이다.

최근에는 POCT 기기를 통해 질병 조기진단, 헬스케어 모니터링뿐만 아니라, 계란 살충제 및 식중독균 검사와 같은 식품안전 분야, 환경호르몬 검출 등의 환경 분야 등 국민 생활과 밀접한 관계가 있는 분야에 적용되고 있다. 여러 가지 정보를 빅데이터로 처리하여 필요한 정보를 빠르게 분석하고 제공함으로써 인체 유해물질에 대한 사회적 확산을 방지하고 국민의 알 권리를 충족시킬 수 있어, 안전한 사회구현 및 국민 삶의 질 향상에 기여할 것으로 기대하고 있다.

■ 기술의 원리

현장 적용이 가능한 초고감도 센서 시스템 구현을 위해서는 극미량 분석물질의 신호를 증폭할 수 있는 나노바이오 소재 기술과 휴대형 분석기의 개발이 선행되어야 한다. 대부분의 POCT 기기는 형광 기반의 광학분석을 기반으로 하고 있다. 면역분석법을 통해 특정 질병과 관련이 있는 바이오마커(bio-marker)를 항체가 고정된 나노바이오 센서 칩에서 결합하고, 결합에 따른 형광 신호의 변화를 분석하여 극미량의 질병 인자 바이오마커의 농도를 정량화할 수 있다. 최근에는 금(Au), 은(Ag), 구리(Cu) 같은 귀금속 나노소재 및 칩을 활용하여 분자의 분광 신호(형광, 라만)를 증폭시키고, 이를 휴대형 분광기를 통해 분석하는 광학 기반의 POCT 기기의 개발이 활발히 진행되고 있다.

금속 나노소재 내 자유전자가 외부의 빛과 특정 파장에서 공명(LSPR, localized surface plasmon resonance)현상이 발생하면, 금속 나노소재를 통해 강한 흡수와 산란 형상이 발생한다. 금이 나노 입자화가 되면 붉은 루비색을 띠는 이유도 금 나노입자들이 빛과의 공명현상을 통해 붉은색의 빛을 강하게 흡수하고 산란하기 때문이다. 이러한 광학적 특성에 기인하여, 귀금속 나노소재 표면에 흡착된 분자의 라만 신호(SERS, surface-enhanced Raman spectroscopy) 및 형광 신호(PEF, plasmon-enhanced fluorescence)를 증폭시킬 수 있어, 생체시료 내에 존재하는 극미량의 바이오마커에 대해 ppb 이하의 초고감도 검출이 가능하게 된다. 이러한 플라즈모닉(plasmonic) 나노소재 표면에 질병 인자 바이오마커를 선택적·특이적으로 결합할 수 있는 바이오 수용체(항체, 압타머 등)를 고정화하면 특정 질병이 발현되었을 때 분비되는 바이오마커를 분석하여 질병 진단 센서로 활용할 수 있다.

귀금속 소재 중 안정성 및 신뢰성이 확보된 Au 나노소재 및 Au 기판을 바이오센서 칩으로 활용하고 있으며, 다중진단을 위해 Au 센서 칩을 어레이 형태로 제작하거나, Au 나노구조 기판상에 나노 플로터(nano plotter)를 이용하여 항체나 항원을 기판상에 프린팅하는 방식을 적용하고 있다. 이러한 다중진단용 센서 칩 상에 생체 시료를 적용하고, 2차 항체(detection antibody)를 도입하여 결합한 바이오마커를 확인할 수 있다. 최종적으로는 2차 항체에 결합하여 있는 형광 분자의 신호를 측정함으로써 해당 바이오마커의 농도를 정량화하여 질병 유무를 조기에 진단할 수 있다.

■ 국민생활문제 해결을 위한 나노바이오센서 기술의 중요성

유해 화학물질 누출 사고, 환경오염, 식품안전 및 생화학테러 등 국민(사회)안전과 관련하여, 각종 유해물질에 대해 현장에서 신속한 검출이 가능한 초고감도 바이오센서용 소재 및 센서 기술이 지속해서 요구되고 있다. 국민 생활과 밀접한 초미세먼지 발생 및 공기 중 바이러스 감염, 각종 유해가스(CO, NOx, H2S 등)에 의한 인명피해 등, 다양한 생활환경 내에서 인체 위해 요소를 측정하고 관리할 수 있는 초고감도 안전 센서에 대한 시장도 지속해서 확대되고 있다.

이와 관련한 POCT 기기 및 의료·바이오 산업이 발전함에 따라 효과적인 질병 예방과 치료가 가능해져 국민 건강을 증진하는 것은 물론, 의료비 부담 경감, 삶의 질 향상, 혁신 성장과 일자리 창출에도 도움을 줄 것으로 기대된다.

세계 식품 안전 센서 시장은 2015년 20억 달러에서 2022년 33억 달러로 성장할 것으로 예상되며, 바이오 헬스케어 산업 시장은 2015년 9조 1,000억 달러에서 2020년 11조 5,000억 달러로 성장이 예상된다. 2015년 이미 자동차(600조원), 화장품(477조원), 반도체(400조원) 시장규모를 크게 앞서고 있으며 의료기기 시장도 368조원으로 반도체 시장 규모와 유사한 상태이다. 글로벌 정밀 의료 시장은 2021년부터 2025년까지 연 15.2% 성장, 헬스케어 AI 시장은 연 52.7%로 성장할 것으로 전망된다.

미래 헬스케어 기술은 빅데이터, 인공지능, 사물인터넷(IoT), 바이오 융합 신기술이 좌우할 것으로 전망되며, 빅데이터 분석을 통해 건강관리와 질병 진단, 치료 해법을 찾는 헬스케어 데이터 분석 시장은 지속해서 성장하고 있다. 이를 통해 국민 삶의 질 향상과 사회 문제 해결에 크게 기여할 것으로 기대하고 있다. 또한, 유전정보, 의료정보, 건강정보, 질병 이력, 연구데이터 등 정보가 결합하면, 개인 맞춤형 정밀 의료 구현이 가능할 것이다. 의료 AI를 활용한 헬스케어 혁신도 기대된다. AI 활용 임상 정보 수집·분석을 통해 진단·치료 방법을 제안하면 질병 진단의 속도와 정확성, 치료의 효율성이 대폭 확대될 것이다.

바이오 헬스케어 2020년 11조5천억불 시장 기대

정밀 의료 年 15.2% ↑·헬스케어 AI 年 52.7% ↑

■ 플라즈모닉 나노소재 및 센서 칩

1) 국내 동향

재료연구소는 ㈜쎄코와 융합연구를 통해 플라즈모닉 기판 소재 상용화 기술개발을 수행 중이며, 국내 분광기 제조업체(나노스코프 시스템즈 및 노스트 등)를 중심으로 현장 진단을 위한 소형 라만 및 형광분석기의 개발이 활발히 이루어지고 있다. 대학 및 출연연구소를 중심으로 다중진단용 센서 칩과 소형 분광분석기의 융합을 통해 플라즈모닉 바이오센서용 플랫폼을 개발하고 있다.

플라즈모닉 칩 개발은 대학을 중심으로 광간섭 식각법 및 나노 임프린트(nano imprint) 식각법을 적용하여 균일한 Au 나노 패턴 칩을 개발하고 있다. 나노패터닝 공정을 통해서는 균일한 패턴이 가능하지만, SERS 및 PEF 핫스팟인 20nm 이하의 나노갭을 형성하는 데는 한계가 있다. 최근 재료연구소는 고분자 기판의 플라즈마 표면처리기술을 통한 초고밀도 나노갭 형성 원천기술을 개발하였으며, 나노패터닝 공정을 사용하지 않는 대면적 플라즈모닉 센서 칩 제조기술을 확보하였다.

플라즈모닉 바이오센서는 귀금속 나노입자 및 나노구조 표면에 바이오마커(세균, 단백질, 유전체 등)를 선택적으로 검출할 수 있는 바이오수용체를 고정하여 선택성을 확보하는 시도가 이루어지고 있다. 그리고 라만 및 형광분석법을 통한 정량분석이 가능한 시스템 개발이 이루어지고 있다.

플라즈모닉 전기 화학 센서 분야는 형광 및 라만을 중심으로 하는 광학 센서 분야에 비해 개발이 많지 않은 분야로, 이는 전기화학 관련 산업 인프라가 전기분해, 에너지, 전자 부품 분야에 편중되어 있어 그에 따라 산학연의 연구 분야도 편중되는 것으로 보인다.

2) 해외 동향

학술 데이터베이스인 웹 오브 사이언스(Web of Science)를 이용하여 최근 20년간 발표된 플라즈모닉(SERS, PEF) 나노소재 분야 및 관련 바이오센서 응용 기술에 대한 논문 동향을 분석하였다. SERS, PEF를 키워드로 포함하는 논문은 각각 17,517건과 1,243건 검색되었고, 특히 SERS 관련 논문은 2014년 이후 매년 1,500편 이상의 논문이 게재되고 있어 학술적 관심이 매우 높은 것을 알 수 있었다. PEF 분야 역시 2000년부터 전반적으로 꾸준히 논문 출판 수가 증가하고 있는 것을 알 수 있었다. SERS 바이오센서는 400건, PEF 바이오센서는 55건 검색되었고, 전체 논문 동향과 비교했을 때 최근 출판 증가세가 더욱 두드러지는 것으로 보아 플라즈모닉 바이오센서 응용 연구는 성장기에 있음을 확인할 수 있었다.

POCT 분야는 형광 기반 면역분석법과 유전체 기반 분자진단기술로 시장이 양분되어 있으며, 엘리어(Alere Inc.), 로슈(Roche Diagnostics), 애보트(Abbott Diagnostics), 지멘스(Siemens Healthcare) 등 다국적기업을 중심으로 고감도/고선택성 POCT 진단기기 및 센서용 칩을 개발하고 있다. 질병/질환의 병태생리학적 복잡성에 대한 이해도가 높아짐에 따라 다변수 결정지원을 위한 다중 진단 기술의 필요성이 높아지고 있다. 이를 위해 한 번에 여러 종류의 바이오마커를 사용해서 여러 가지 질병인자를 동시에 검출할 수 있는 다중진단용 어레이 칩 및 센서 시스템 개발연구가 활발히 진행 중에 있다.

SERS 바이오센서는 Au 나노입자 상에 라만 활성 분자를 고정화한 표지검출 연구가 많이 수행되었지만, 검출할 수 있는 바이오마커의 한계 때문에 최근에는 라만 고유의 특성인 비표지 검출 연구도 활발히 진행되고 있다. 정상/비정상 검체의 AI에 의한 통계적 신호 분석 및 학습을 통해 환자를 구분하는 연구가 영국의 스트래스클라이드 대학교(University of Strathclyde)를 중심으로 이루어지고 있다.

미국 스탠퍼드 대학교(Stanford Univ.) 연구팀은 유리 기판상에 금 나노섬(Au Nanoislands) 구조를 형성하는 원천기술을 개발하여, 이를 통해 다중진단용 마이크로 어레이 플랫폼을 상용화하였다. 다중진단을 위해 Au 나노구조 칩을 어레이로 제작한 것이 아니고, 나노 플로터를 이용하여 항체나 항원을 기판상에 프린팅하는 방식으로 다중진단 시스템을 개발하였다. 소형 형광 리더기 및 플라즈모닉 칩을 융합한 형광 기반 바이오센서 시스템을 시판하고 있다.

미국 하버드 의대 연구팀은 LSPR 기반의 Au 나노홀 기판을 통해 유방암 및 난소암과 관련이 있는 엑소좀(exosome)을 검출하는 센서 및 시스템을 개발하였다. 광간섭 식각법을 통한 균일한 Au 나노홀 칩 상에 엑소좀을 검출할 수 있는 항체를 고정화한 후 LSPR의 공명 파장의 이동을 통해 정량화하는 기술로 상용화 및 FDA 인증을 진행하고 있다.

영국의 노팅엄 트렌트 대학교(Nottingham Trent University) 연구팀에서는 병원균 감염 마커를 전기 화학 센서를 통해 검출하는 기술 개발이 활발히 이루어지고 있다. 저가 탄소 섬유나 다공성 탄소 전극을 사용하여 패혈증을 일으키는 녹농균이 분비하는 마커인 파이오사이아닌(pyocyanin)을 고감도로 분석할 수 있는 전기 화학 센서를 개발하였다.

■ 국내외 선도기관

플라즈모닉 바이오센서 분야 연구의 국내외 선도연구기관들은 다음 표에서 확인할 수 있다. 국내의 경우 기초 원천 연구가 주를 이루지만, 최근에는 플라즈모닉 센서 칩을 대면적으로 생산할 수 있는 다양한 제조기술들이 개발되고 있어 휴대형 분광 리더기와 융합을 통해 바이오센서 플랫폼을 상용화할 수 있을 것으로 기대한다.

플라즈모닉 센서 칩 대량생산기술을 통한 고감도 바이오센서 칩 상용화 및 엑소좀 검출을 통한 난소암 및 유방암 진단 센서 상용화 등 해외 선도기관을 중심으로 바이오센서 신제품 출시가 활발히 진행되고 있다. 최근에는 SERS기반 비표지 검출 연구가 활발히 진행되고 있으며, 비감염인/감염인 검체의 AI에 의한 통계적 신호 분석 및 학습을 통해 환자를 구분하는 연구가 해외 선도기관을 중심으로 이루어지고 있다.

▲ <그림 3-4-3-1>현장진단검사(POCT) 기기

▲ <그림 3-4-3-2>현장진단 검사 응용분야

▲ <그림 3-4-3-3>플라즈모닉 나노소재를 통한 분광신호(SERS 및 PEF) 증폭기술

▲ <그림 3-4-3-4>다중 질병진단용 나노바이오 소재, 센서 칩 및 시스템

▲ <그림 3-4-3-5>고감도 나노바이오센서용 소재 및 센서 기술의 국민생활문제 해결

▲ <표 3-4-3-1>국내 플라즈모닉 나노소재 및 센서 연구개발 동향

▲ <그림 3-4-3-6>플라즈모닉 바이오 센서 분야 논문동향

▲ <표 3-4-3-2>해외 플라즈모닉 나노 소재 및 센서 연구개발 동향

▲ <표 3-4-3-3>플라즈모닉 나노소재 및 바이오센서-국내 선도연구기관

▲ <표 3-4-3-4>플라즈모닉 나노소재 및 바이오센서-해외 선도연구기관