약보다 중요한 전달체 ‘약물전달 소재’, 신약 개발 핵심

-mRNA·ADC·엑소좀 기반 전달 플랫폼 개발 본격화

-약효 유지·표적 치료 구현 고기능 소재 중요성 확대

1. 기술의 개요

1.1 기술의 정의 및 분류

(1) 약물전달 소재기술

최근 국내 제약·바이오 업계의 산업 규모가 커지는 가운데, 기존 약물 및 여러 신약에 적용되어 그 효과를 향상시키는 ‘약물 전달소재 기술’이 주목받고 있다. 약물 전달 시스템 (Drug Delivery System, DDS)은 약리학적 활성을 지니는 물질을 생체 내 세포, 조직, 장기 및 기관과 같은 목표 부위에 안전하고 효과적으로 전달하고 방출을 제어할 수 있는 일련의 소재 및 기술을 총칭한다.

약물 전달소재 및 시스템은 기존 약물의 부작용을 줄임과 동시에 약효를 획기적으로 향상시킬 수 있으므로 의약품은 아니지만 약물 자체에 못지 않게 중요하다. 인체에 투여된 약물은 소화 작용이나 여러 대사 과정을 거쳐 혈액에 들어가고 혈류를 따라 환부에 도달하여 약효를 나타낸다. 특히 약물이 인체에 들어가면 다양한 대사 효소와 마주하게 되는데, 이 효소들은 약물의 구조를 분해하거나 변형시키는 활성을 띤다.

따라서 대부분의 약은 이러한 대사 과정을 거쳐 분해되거나 혹은 대사 산물을 만들고, 결과적으로 약물의 효과가 빠르게 떨어지고 대사 산물의 영향으로 부작용 및 독성을 보일 수도 있다. 또한 약물이 필요한 부위에 국소적으로 전달되어 필요한 효과를 얻는 것이 중요하다. 이러한 니즈를 만족시킬 기술 및 소재로서, 약물 전달 시스템은 약물과 접목해 약물의 반감기를 늘리는 방식으로 약효를 오래 지속되게 하거나 약물이 표적 부위에만 작용되어 부작용을 줄인다고 보고된다.

최근 의료 기술이 발달하고 개인 맞춤형 의학 시대가 찾아옴에 따라, 약물 전달소재 및 시스템의 중요성도 높아지고 있다. 대표적으로 퇴행성 뇌질환인 알츠하이머병이나 파킨슨병의 치료약 개발에서 약물 전달 시스템은 중요한 요소로 인식된다. 뇌에는 특정 물질이 혈관에서 뇌신경 조직으로 들어가는 것을 막아주는 뇌혈관 장벽(Blood-brain barrier, BBB)이 있는데, 이 장벽은 평상시에는 외부 독성물질을 막아주는 중요한 역할을 하지만, 질병이 발생했을 때는 약물의 투과를 어렵게 만든다.

따라서, 기존 알츠하이머병을 비롯해 각종 뇌질환 치료제가 뇌혈관 장벽을 통과하지 못하기 때문에 뇌에 약물이 원활하게 전달되지 않아 치료 효과를 보기 힘들었다. 이를 해결하고자 여러 제약·바이오 업계에서는 단백질 및 바이러스 벡터 기반 전달체를 이용하여 뇌혈관 장벽을 투과시키는 기술을 연구하고 있다.

약물 전달 시스템은 용도와 투여 경로에 따라 구분된다. 용도에 따라 분류하면 지속성(서방형), 제어 방출형, 표적 부위 집중형, 인공지능(AI) 기반 약물 전달 시스템 등이다. 투여 경로(부위)에 따른 분류로는 경구 투여형, 주사형, 폐 흡입형, 경피 투여형, 점막 투여형 등으로 분류된다. 본 백서에서는 용도에 따른 분류 방식을 적용하여 기술하였다.

1) 지속성(서방형) 약물 전달 시스템

▲ <그림 1> (左)일반 타이레놀 (아세트아미노펜)과 (右)타이레놀 서방정 (아세트아미노펜)(자료:타이레놀)

약국에서 약을 구입할 때, 약에 ‘서방정’이라는 단어를 본 적 있을 것이다. 지속성 혹은 서방형(sustained release) 소재는 약물을 천천히 방출시키는 것을 목적으로 하는 소재로서, 1회 투여로 약효가 장기간 지속되게 하는 기술이다.

지속성 약물 전달 시스템은 생체이용률이 낮을 때 약물이 너무 서서히 흡수되거나 혹은 지나치게 빨리 체외로 소실되는 경우에 약물 방출 속도를 늦춤으로써 이러한 문제점을 줄이고자 설계된 제형 및 시스템이다. 손쉽게 사용하는 해열 및 진통제인 타이레놀의 경우, 일반 타이레놀과 타이레놀 서방정이 판매되고 있으며, 서방정의 경우 더 오래 약효가 지속됨이 보고되었다.

2) 제어 방출형 약물 전달 시스템

제어 방출형 약물 전달 시스템은 표적 부위의 약물 농도를 제어함으로써 치료 효과를 조절

및 향상시키는 것을 목적으로 한다. 이 시스템은 지속성 제제처럼 약물 전달 시간을 연장할

뿐만 아니라 약물 방출 속도를 조절 및 예측할 수 있는 시스템을 의미한다. 체내로 전달된 약물의 효과를 극대화하려면 체내 약물 농도를 특정 범위에서 유지시키는 것이 중요하다. 약물 전달체가 동반되지 않은 약물을 투입하면 체내 약물 농도는 투약 즉시 급격히 상승하였다가 체외로 배출되면서 빠르게 감소한다.

▲ <그림 2> 기존 약물과 약물 전달 소재가 적용된 약물의 비교

그러나 환자에게 필요한 적정 농도보다 약물 농도가 높아지면 체내에서 독성을 가질 것이고, 적정 농도보다 약물 농도가 떨어지면 약효를 제대로 발휘하지 못할 것이다. 지속적으로 약효를 유지하려면, 즉 체내에서 일정한 약물 농도(<그림 2> 점선 구간)를 유지하려면 효과적인 제어 방출형 약물 전달소재가 필요하다. 나아가 약효가 필요한 조직 혹은 환부에만 선택적으로 약물을 전달하도록 소재 기술이 확장되고 있다.

3) 표적부위 집중형 약물 전달 시스템

▲ <그림 3> 항체-약물 접합체(ADC) 결합방법

표적 부위 집중형 약물 전달 시스템은 약물이 체내에서 불필요한 분포를 억제하여 정상 부위를 보호하고 표적 부위로만 약물을 전달하는 방법이다. 항암 치료를 위한 화학요법제를 사용할 때 화학요법제가 암세포뿐만 아니라 정상세포에도 강한 독성을 나타내므로 암세포에만 선택적으로 약물을 전달하도록 하는 방법이 여기에 속한다.

이 약물 전달 시스템 중 항체-약물 접합체 (Antibody-drug conjugate, ADC)는 암세포 표면의 특정 표적 항원(Antigen)에 결합하는 항체(Antibody)와 강력한 세포사멸 기능을 지닌 약물을 공유 결합(conjugation)해 만든 것이다. 이는 항체의 표적에 대한 선택성과 약물의 강력한 사멸 기능을 이용해 약물이 암세포에만 선택적으로 작용하게 함으로써 치료 효과는 높이고 부작용은 최소화하는 차세대 약물 전달 시스템이다.

4) 인공지능 기반 약물 전달 시스템

현재 다양한 약물 전달소재가 개발되어 사용되고 있지만, 최대 효율과 최소 부작용으로 인체 내 표적에만 전달되는 혁신적인 소재를 개발하려는 관심이 커지고 있다. 전통적인 약물 전달소재 개발 방식으로는 다양한 약물 전달 효율을 예측하는데 많은 시간과 비용이 들기 때문에, 최근에는 인공지능을 활용하여 약물 전달소재를 개발하는 연구가 활발하게 진행되고 있다. 약물 전달소재는 약물과는 다르게 물성과 활성을 고려해야 하는데, 다양한 데이터와 함께 이 데이터를 정확하게 해석해 내는 기술이 필요하다.

인공지능 기술을 이용하면 복잡하고 방대한 데이터를 빠르고 정확히 해석할 수 있으므로 약물 전달소재와 같은 복잡한 화합물 분자에 고유의 물리·화학적 원리를 효율적으로 적용할 수 있다. 최근 ㈜서지넥스에서는 인공지능으로 최적화시킨 엑소좀, 리포좀 및 지질나노입자 등을 이용해 화학약물, 단백질, siRNA 및 mRNA를 효과적으로 전달하는 인공지능 기반 약물 전달 시스템을 보고하였다. 이 기술 분야는 연구개발의 초창기 단계로서 기술 잠재력이 높으므로 빠르게 발전할 것이라고 판단된다.

1.2 약물 전달 기술의 원리

1) 지속성(서방형) 약물 전달 시스템

약물이 천천히 지속적으로 방출되게 하는 기술인 지속성 약물 전달 시스템 중 대표적인 위 체류 약물 전달 시스템(Gastro Retentive Drug Delivery System, GRDDS)을 알아보겠다. 위 체류 약물 전달 시스템을 약물에 적용하려면 적용 부위인 위를 잘 이해해야 한다.

위는 음식물을 저장하고 섞어서 십이지장으로 보내주는 기능을 한다. 위의 끝과 소장의 첫 부분은 위 유문으로 연결되어 있으며 밸브 방식으로 최대 12.8±7㎜까지 열릴 수 있어 이 이상으로 커야 물리적으로 위에 계속 머무를 수 있다. 위에 머무는 동안 위액의 양은 최소 25~50㎖이고 일반적으로 공복 상태의 pH는 1.5~2이지만 음식물을 먹으면 2~6으로 변했다가 위액이 분비되면서 곧 회복된다.

▲ <그림 4> (左) 위 체류 약물 전달 시스템의 종류와 (右) 생접착성 시스템에 사용되는 고분자인 카보폴(카보머)

위 체류 약물 전달 시스템은 약물 전달소재에 담지된 약물을 복용하면 약물 소재가 일정 시간(12~24시간) 동안 위장에 머물면서 약물을 지속적으로 방출하도록 설계되어 소장 상부에서 약물의 흡수를 극대화하는 시스템이며, 현재까지 알려진 경구용 약물 전달 시스템으로는 가장 발전된 소재 기술로 인정받고 있다. 이 시스템은 장시간 약물을 방출할 수 있게 만들기 때문에 투여빈도를 줄여 환자의 복약 순응도를 향상할 뿐만 아니라, 지속적으로 약물을 방출해 혈장 약물 농도를 유지하여 반감기가 짧은 약물들의 생체이용률을 향상할 수 있다.

특히 위에서만 용해하는 약물의 경우 지속적으로 약물을 방출해 흡수를 높여 생체이용률을 향상할 수 있고 위 자극이 감소하는 장점을 지닌다. 하지만 이러한 장점에도 불구하고 장시간 약물을 방출하여 위에 병리적 변화를 일으킬 수 있다는 단점이 있다. 위 체류 약물 전달 시스템은 약물을 위에 체류시키는 방법에 따라 다양하게 구분되는데, 그 중 가장 많이 연구되고 적용되는 방법은 약물을 위에서 부풀려 유문을 통과하지 못하도록 하는 △팽윤시스템(Swelling system) △약물을 위벽에 부착시키는 ‘생접착성 시스템(Bioadhesive system)' △부력으로 약물을 위액에 띄워 체류시간을 늘리는 ‘부유 시스템(Floating system)’ 등 세 가지 기술이 있다.

먼저 팽윤시스템의 기본 원리는 약물이 팽윤성 고분자와 혼합되어 제조되고 위에서 급격하게 팽윤하여 위 유문을 통과하지 못하고 계속 위에 체류하며 지속적으로 약물을 방출하는 방식이다. 팽윤시스템을 적용한 약물 전달소재는 다음과 같은 조건을 만족해야 한다. 첫째는 충분히 경구섭취 할 수 있는 크기여야 하고, 둘째는 위에서 빠져나가기 전에 빠른 속도로 최대 팽윤되어 유문을 통과하지 못하고 위에 머물러야 한다. 마지막으로는 약물을 전부 방출한 뒤 고분자가 위액에 다시 녹아 없어지도록 해야 한다. 이 같은 조건을 만족하려면 고분자소재의 선택 및 개발이 매우 중요하다.

생접착성 시스템은 약물이 담지된 소재가 위벽에 부착되어 약효를 발휘하는 시스템이며, 제제의 표면층 접착력이 약해질 때까지 위장에 체류하여 약물을 방출하는 것이다. 이 소재 시스템을 적용한 약물은 경구 투여 후에 약물이 체액을 흡수하여 알약의 표면층이 위 점막 또는 점액층에 접착되도록 점성이 있는 접착성 고분자를 사용한다. 점막과 결합을 생성하여 강한 접착력을 가지는 카보폴(Carbopol)이 주로 사용된다.

여기에서는 위 속 산성 환경과 재생력을 가진 위장 벽의 점액 속에서 접착력을 유지시키는 것이 핵심 요소이다. 그러므로 생접착성 시스템에서 가장 중요한 점막 부착력은 약물의 크기나 무게의 영향을 받기 때문에 알약같이 상대적으로 무겁거나 큰 제형에는 적용하기 어렵고 크기와 무게가 상대적으로 작은 제형인 과립제에 점착성 고분자를 코팅한 펠렛(pellet) 형태로 많이 적용된다.

부유 시스템은 발생되는 기포(이산화탄소)로 제형 밀도를 저하함으로써 위 내부의 위액 상단부에 부유하도록 설계된 시스템이다. 이 시스템에서는 투여된 탄산염에서 발생하는 이산화탄소로 부유하게 된다. 탄산염에서 이산화탄소가 만들어지는 반응은 다음과 같다. ‘NaHCO3 + 위액 → Na+ + H2O + CO2↑’

이때, 기포가 많이 발생하면 발생한 공극으로 수분이 다량 유입되어 제형이 붕괴할 수 있고, 부족하면 부유하지 않을 수 있다. 또한 약물의 제형이 너무 견고하면 위액과 탄산염이 접촉되지 않아 이산화탄소가 만들어지지 않음으로써 뜨지 않을 수 있다. 따라서 고분자와 탄산염의 비율을 잘 조절하여 적당한 경도를 갖도록 만들어야 한다.

2) 제어 방출형 약물 전달 시스템

약물의 혈중 농도를 일정한 농도로 유지하도록 제어 방출할 수 있는 약물 전달소재에 대한 많은 연구가 진행되었고 다양한 방법이 개발되었다. 그중에서 서방형 및 제어 방출이 가능한 약물 전달 시스템으로 ‘스마트데포(SmartDepot)’에 대해 설명하고자 한다.

국내의 펩트론사에서 개발한 스마트데포 기술은 초음파 분무건조를 적용한 약효 지속성 마이크로스피어(Microsphere) 제형 기술이다. 1주부터 6개월까지 정밀한 약물 방출 제어와 재현성 및 생산성이 우수한 약물 전달소재이며, 일반적으로 생분해성 고분자를 방출 조절용 물질로 사용하여 다양한 펩타이드 약물의 약효 지속성 주사제 개발에 적용되고 있다. 체내 투여 후 빠르게 분해되는 약물은 체내에서 크게 손실되어 자주 투여하지 않으면 유효 혈중 농도를 유지하기 힘들고, 이 때문에 약효가 오래 지속되지 못한다는 문제점이 있다.

▲ <그림 5> SmartDepot™ 기술을 적용한 마이크로스피어의 체내 분해과정

스마트데포 기술은 이런 약물을 체내에 투여한 후 제형에서 서서히 방출되게 하여 약물의 혈중 농도 및 약효를 지속적으로 유지하게 하는 장점을 지닌다. 또한 생분해성 고분자의 종류 및 조성에 따라 약물 방출 속도가 제어된다. 예를 들어 폴리(락타이드-co-글라이콜라이드) (PLGA)는 락타이드와 글라이콜라이드의 성분 비율에 따라 인체 내에서 분해되는 속도가 다르기 때문에, 이를 조절함으로써 약물 방출 속도를 조절할 수 있다.

이 소재를 적용한 제어 방출형 의약품은 환자의 복약 순응도 및 편의성을 획기적으로 높이고

있다. 수액제, 현탁제 및 유제와 같은 종래의 주사 제형은 근육이나 피하 투여 후 체내에서 빨리 제거되기 때문에 만성질환 치료 시 빈번하게 주사를 투여해야 했다. 하지만 마이크로스피어 형태인 전달체는 약물 방출 속도를 다양하게 갖도록 제조할 수 있어 약물 전달 기간을 제어할 수 있다. 그러므로 단 한 번 투여만으로도 장시간 치료 약물 농도를 유효하게 유지할 수 있어 치료에 필요한 약물 총 투여량을 극소화할 수 있다는 장점이 있다.

3) 표적부위 집중형 약물 전달 시스템

약물은 표적부위에 도달해야만 약효가 나타나고 치료효과를 볼 수 있다. 이를 위해 약물이 표적 부위에 효과적으로 도달할 수 있는 소재 기술이 필요하다. 약물의 위치 선택성을 높이려면 압타머(Aptamer)나 항체-항원 반응을 이용하거나 자성입자를 사용하여 자기장으로 특정 부위에 약물이 집중되게끔 하는 기술 등 여러 가지 방법이 있다. 그중 현재 많은 제약회사에서 관심을 가지고 연구하는 항체-약물 접합 시스템에 관해 기술하였다.

▲ <그림 6> 항체-약물 접합체 (ADC)의 개요

항체 의약품 시장에서의 주요 질환 타깃은 항암 및 면역 질환이다. 항체 약물 접합체는 주로 치료용 항체에 약물을 접합시켜 암세포를 파괴하도록 디자인되었으며, 암세포에 특이적인 친화도가 있지만 상대적으로 약효가 떨어지는 항체와, 약효는 뛰어나지만 정상세포도 파괴하는 등 부작용이 심한 항암제의 장점만을 취한 것이다.

▲ <그림 7> 항체-약물 접합체(ADC) 기술의 원리(자료: 레고캠바이오)

항체-약물 접합체의 작동 원리가 <그림 7>에 표현되었다. 먼저, 항체-약물 접합체가 혈관에서 혈액을 통해 순환하고 표적 부위인 암세포의 표적 수용체(항원)에 결합한다. 이렇게 되면 항체-약물 접합체는 세포 내로 유입되며, 항체는 세포 소기관인 리소좀(Lysosome)에서 분해되며, 약물은 세포질로 방출되어 작용함으로써 암세포를 사멸하는 작용을 하게 된다. 이런 항체-약물 접합체 소재를 개발하려면 항체와 약물(항암제), 그리고 이 둘을 연결해주는 링커를 개발해야 한다. 표적 부위에 결합하는 항체와 약효를 보이는 약물도 중요하지만 항체와 약물을 얼마나 안정적으로 결합시키느냐에 따라 항암제의 유효성이나 안전성이 크게 좌우되므로 링커도 매우 중요하다.

1.3 기술의 중요성

4차 산업혁명 시대가 도래하면서 제약 산업은 인구 고령화, 바이오기술의 발전 등으로 전 세계가 주목하는 산업 분야로 각광받고 있다. 특히 제약 산업은 인간의 생명과 보건에 관련된 제품을 생산하여 국민의 건강과 직결되는 산업으로서 타 업종보다 기술 집약도가 높고 고도의

전문성과 지속적인 연구개발 및 투자가 필요하며, 개발 성공 시 막대한 고부가가치를 창출하는 미래의 먹거리 산업으로 분류된다.

지금까지의 약물 전달소재 개발은 많은 시간과 비용이 필요하므로 새로운 소재를 개발하기보다 기존에 알려진 범용적 약물 전달소재를 사용하는 방식을 선호했다. 하지만 mRNA 백신 등 바이오 신약이 발전하면서 약물에 적합한 새로운 신약 전달체 개발의 필요성이 커져 새로운 약물 전달소재 개발이 신약 개발의 중요한 요소로 여겨지고 있다.

특히 평균 10년 이상 기간과 매우 많은 비용이 필요한 신약 개발과 비교하면, 효과적인 약물 전달소재로 기존 약물의 효과를 향상시키는 분야는 우리나라 환경에서 전망이 매우 밝은 연구 분야라고 판단된다. 또한 효과적인 약물 전달소재는 기존의 약물뿐만 아니라 앞으로 개발될 신약에 광범위하게 적용할 수 있어, 신약 개발 수준에 버금갈 정도로 경제적 이익이 클 것이라 예상된다.

앞으로도 약물 전달소재와 관련한 연구 및 개발은 만성질환 환자 증가와 경제 성장에 따른 소득 수준 향상 등에 힘입어 중요성이 지속적으로 확대될 전망이다. 최근 코로나19 팬데믹의 여파로 제약 산업의 전통적인 연구개발, 임상시험, 허가 및 생산으로 이어지는 신약 개발 과정에 변화가 일어나고 있고, 세계 주요 제약바이오 회사들의 2020년 연구개발 투자비용은 전년 대비 23% 증가하였다. 특히 개인별 맞춤형 질병 예측 및 치료법 개발 기술이 화두로 떠오르는 요즘, 효과적인 약물 전달소재의 발전이 중요해져 전망이 매우 밝을 것으로 기대된다.